绿茶多酚EGCG对冠状病毒疾病的治疗潜力

绿茶多酚EGCG对冠状病毒疾病的治疗潜力

Junsoo Park * ，Rackhyun Park，Minsu Jang 和Yea-In Park

延世大学生物科学与技术系，韩国原州市26493； rockhyun@yonsei.ac.kr (R.P.);

minsujang@yonsei.ac.kr (M.J.); pyi012324@yonsei.ac.kr (Y.-I.P.)

* 一致：junsoo@yonsei.ac.kr

摘要：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中发现的主要儿茶素，越来越多的证据表明EGCG

对治疗冠状病毒疾病（包括2019年冠状病毒疾病）（COVID-19）有潜在的帮助。冠状病毒编码被3CL

蛋白酶（主要蛋白酶）切割成成熟的多蛋白。因此，3CL蛋白酶被认为是针对冠状病毒的抗病毒药物

的主要靶标。 EGCG是酿造绿茶的主要成分，一些研究报告称EGCG抑制冠状病毒3CL蛋白酶的酶促活

性。此外，据报道，EGCG可调节其他潜在的靶标，例如RNA依赖性RNA聚合酶和病毒刺突蛋白。最后，

最近的研究表明，EGCG治疗会干扰冠状病毒的复制。此外，讨论了EGCG的生物利用度和未来的研究

前景。

关键词：冠状病毒；新冠肺炎; SARS-CoV-2; EGCG;绿茶

检查

更新

引用：Park，J .；公园，河。张敏朴

正一绿茶多酚EGCG对冠状病毒疾病的治

疗潜力。生活2021，11，197。

https://doi.org/ 10.3390/生活

11030197

收到：2021年2月19日

接受：2021年3月2日

发行时间：2021年3月4日

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4.0/).

1. 介绍

2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行影响了社会的各个方面，导致对严重急性呼吸

系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）（COVID-19的致病性病毒）的疗法进行了广泛研究。

到2021年，可以使用SARS-CoV-2疫苗，但是还没有有效的COVID-19抗病毒药物。由于疫苗

接种速度有限，因此需要额外的时间才能实现完全的牛群免疫。此外，预期将来会出现新

的冠状病毒疾病。因此，应开发许多抗病毒药物来治疗或减轻冠状病毒疾病。

冠状病毒有四个亚家族：α，β，γ和δ。已知有七种冠状病毒可以感染人类[1]。

SARS-CoV-2，中东呼吸综合征（MERS）和SARS-CoV属于β冠状病毒，可引起严重疾病[2]。

还有另外四种人类冠状病毒，这些人类冠状病毒与轻度症状有关。人类冠状病毒OC43

（HCoV-OC43）和HCoV-HKU1属于β冠状病毒，HCoV-229E和HCoV-NL63属于α冠状病毒[3].

绿茶一直是几千年来的流行饮料，许多报告显示，喝绿茶具有多种健康益处，例如预

防癌症和治疗传染病[4,5]。 Epigallocatechin-3-gallate（EGCG）是绿茶中的主要儿茶

素，在一杯冲泡的绿茶中占50-80％的儿茶素，一杯绿茶约含100-300 mg EGCG [6–8]

（数字1）。在红茶中，茶黄素是主要成分，茶黄素也显示出多种有益作用[9] （数字1）。

EGCG吸收相对较高，其最大血浆浓度超过1 µg / mL [4]。然而，茶黄素的吸收较差，其

生物利用度远低于EGCG [10,11]。因此，在这篇综述中，我们集中于EGCG对冠状病毒疾病

的影响。

生活2021，11，197。https://doi.org/10.3390/life11030197

https://www.mdpi.com/journal/lifeLife 2021, 11, 197

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图1.表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）和茶黄素的分子结构。

最近，一项研究检查了食用绿茶与整体COVID-19风险之间的关系，包括发病率和死亡

率[12]。尽管研究参与者之间存在巨大的社会经济差异，但绿茶消费量的增加导致COVID-

19的发病率和死亡率显着降低[12]。由于这项初步的流行病学研究使用的是可公开获得的

统计数据，因此我们还通过分析相似的数据集获得了可比的结果。这些统计数据表明，绿

茶或绿茶成分具有治疗或预防COVID-19和其他潜在冠状病毒疾病的潜力。在这篇综述中，

我们讨论了EGCG（一种主要的绿茶成分）在预防和治疗冠状病毒疾病中的潜在作用。直到

2021年2月，我们使用PubMed和Google学者对文献进行了系统的综述，以期获得有关EGCG

和冠状病毒的论文和预印本。

2. 像3-胰胰蛋白酶（3CL）蛋白酶是抗病毒药物治疗冠状病毒疾病的主要治疗靶标

已经开发了许多抗病毒药物来治疗病毒性疾病，并且病毒特异性酶是药物开发的主要

目标。例如，人类免疫缺陷病毒（HIV）编码逆转录酶和蛋白酶，这些酶的抑制剂是用于

获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的著名抗病毒药物[13]。同样，冠状病毒编码RNA依赖性

RNA聚合酶（RdRp）和蛋白酶[14]。已经开发并测试了几种靶向RdRp的药物，如利巴韦林

和瑞姆昔韦，可以治疗SARS，MERS和SARS-CoV-2 [15]。但是，临床试验中报道了有限的

治疗效果[16,17].

冠状病毒特异性蛋白酶是病毒药物开发的候选靶标[18]。冠状病毒编码多蛋白，病毒

蛋白酶将这些多蛋白切割成单独的功能蛋白[19]。 3-糜蛋白酶样蛋白酶（3CL蛋白酶或主

要蛋白酶）和木瓜蛋白酶样蛋白酶分别通过裂解11个位点和3个位点来裂解多蛋白（图2)

[20]。由于3CL蛋白酶可切割更多的多蛋白位点，因此3CL蛋白酶是抗病毒药物开发的首选

候选药物[18,21,22]。在2020年初，确定了SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的3D结构，拟肽抑制剂

对3CL蛋白酶活性以及SARS-CoV-2复制具有抑制作用[23]。此外，据报道洛匹那韦和利托

那韦可以抑制3CL蛋白酶，它们被认为是治疗COVID-19的潜在药物[24–27]。然而，在临床

试验中，洛匹那韦-利托那韦治疗对COVID-19的患者没有显着益处[28,29]。后来，一项体

外酶促试验表明，洛匹那韦-利托那韦不能有效抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶[30]。这些结

果表明3CL蛋白酶是冠状病毒抗病毒药物的有效靶标。Life 2021, 11, 197

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图2. 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CL蛋白酶）切割冠状病毒多蛋白。

3. Epigallocatechin-3-Gallate（EGCG）抑制冠状病毒3CL蛋白酶

EGCG是绿茶的主要成分，据报道，EGCG处理可抑制多种病毒[31]。先前的研究报道称，

EGCG通过干扰病毒与细胞受体的相互作用来抑制丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒进入宿

主细胞[32,33]。此外，EGCC治疗还可以抑制流感，埃博拉和登革热病毒的感染[34–36].

由于3CL蛋白酶对于冠状病毒的成熟必不可少，因此寻求3CL蛋白酶的潜在抑制剂来开

发冠状病毒的抗病毒药。最初，SARS 3CL蛋白酶通过720种化合物文库用于筛选抑制剂，

茶中的成分（包括鞣酸和3-isotheaflavin-3-gallate（TF2B））显示出对SARS 3CL蛋白

酶的抑制作用[37]。检查了几种茶提取物和茶组分对3CL蛋白酶的抑制作用，而EGCG的抑

制作用相对较弱[37]。后来，表达SARS 3CL蛋白酶的酵母被用于证实EGCG对3CL蛋白酶的

抑制作用[38]。由于SARS并不像SARS-CoV-2那样普遍流行，因此关于EGCG和SARS冠状病毒

的研究很少。到2020年，COVID-19成为全球大流行病，致病病毒SARS-CoV-2引起了研究人

员的注意。我们通过化学合成克隆了SARS-CoV-2 3CL蛋白酶cDNA，并使用细菌表达系统获

得了SARS-CoV-2 3CL蛋白酶蛋白[39]。我们还筛选了潜在的抑制剂，发现绿茶对SARS

CoV-2 3CL蛋白酶具有很强的抑制作用。最后，我们证明了茶多酚，EGCG和茶黄素对SARS

CoV-2 3CL蛋白酶具有抑制作用[39]。从其他研究小组获得了类似的结果，证实EGCG可以

抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶[40–42].

值得注意的是，SARS-CoV-2 3CL蛋白酶似乎比SARS 3CL蛋白酶对EGCG更为敏感（表

1）。 EGCG对SARS 3CL蛋白酶的半数最大抑制浓度（IC50）在25 µM至大于100 µM之间，

对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的IC50在0.847 µM至16.5 µM之间，根据我们的结果（表1）。此

外，我们研究了EGCG对HCoV-OC43的抑制作用

HCoV-229E，属于人冠状病毒。 HCoV-OC43和HCoV-229E的ECGC IC50值大于SARS-CoV-2的

IC50[43]。这些结果表明，EGSAR治疗可能比SARS和其他冠状病毒更有效地抗SARS-CoV-2。

表1. EGCG对冠状病毒3CL蛋白酶的IC50。

病毒

IC50型

参考文献

SARS-CoV-2

型

7.58 µ克/毫升（16.5µ米）

[39]

SARS-CoV-2

型

4.24 µM

[40]

SARS-CoV-2

型

7.51 µM

[41]

SARS-CoV-2

型

0.847 µM

[42]

SARS冠状病

毒

24.98 µM

[40]

SARS冠状病

毒

>100 µM

[37]

SARS冠状病

毒

73 µM

[38]

冠状病毒

OC43

14.6 微克/升 （31.8 微米）

[43]

冠状病毒

229E

11.7 µ克/毫升（25.5µ米）

[43]Life 2021, 11, 197

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除3CL蛋白酶的酶促测定外，结构分析还支持EGCG，它是潜在的SARS-CoV-2 3CL蛋白

酶抑制剂。在计算机分子对接研究中发现，EGCG与3CL蛋白酶的催化残基相互作用，并且

3CL蛋白酶与EGCG的相互作用高度稳定，表明EGCG对3CL蛋白酶显示出类似药物的特征[44–

46]。此外，一些计算机模拟结构模型证实EGCG特异性结合3CL蛋白酶[44,46]。两者合计，

EGCG与冠状病毒3CL蛋白酶特异性相互作用，并在体外抑制3CL蛋白酶的活性。

4. EGCG可能对3CL蛋白酶以外的其他靶标进行调控

尽管已对冠状病毒3CL蛋白酶作为EGCG的靶标进行了深入研究，但已提出了其他冠状

病毒靶标。由于冠状病毒是一种RNA病毒，因此依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）是抗病毒药

物的流行靶标[47]。多酚（包括EGCG）对A型流感病毒的RdRp具有抑制作用[48]。在计算

机上进行的结构分析表明，EGCG与SARSCoV-2 RdRp相互作用并形成稳定的复合物，表明

EGCG可能会干扰SARS-CoV-2 RdRp功能[49].

已知SARS-CoV-2穗糖蛋白会与宿主细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）蛋白相互作用，

从而引发病毒感染。因此，可以通过阻断病毒刺突蛋白和ACE2之间的相互作用来预防

SARS-CoV-2感染。几项结构研究表明，EGCG与SARSCoV-2穗突蛋白相互作用[46,50]。此外，

用绿茶提取物或EGCG预处理表达冠状病毒刺突蛋白的水泡性口炎病毒可抑制病毒进入宿主

细胞[51]。此外，已知核因子类红细胞衍生的2相关因子2（NRF2）可以降低ACE2的表达，

ACE2是肺上皮细胞中SARS-CoV-2感染的受体，而NRF2的降低水平可能有助于有效的SARS

CoV-2感染[52,53]。因此，一项假说论文表明，通过用已知的NRF2激活剂EGCG进行处理可

以激活NRF2蛋白，从而下调SARS-CoV-2感染[52]。这些研究共同表明，EGCG可能通过调节

病毒突触蛋白和ACE2相互作用来干扰冠状病毒进入宿主细胞。

最后，免疫调节可以成为冠状病毒疾病治疗中EGCG的靶标。患有COVID-19的患者会发

展为急性肺炎，这可能会由于促炎性细胞因子的上调引起细胞因子风暴的发作[54]。由于

据报道EGCG具有抗炎活性，因此EGCG治疗可以抵消

通过调节STAT1 / 3和NF-κB信号传导来发挥细胞因子的大量生产[55]。 EGCG治疗还可以

上调干扰素λ1信号传导，这与抗病毒功能有关[56]。这些发现表明，EGCG治疗可通过调节

免疫系统缓解冠状病毒症状。

5. EGCG抑制冠状病毒复制

由于EGCG处理在体外显示出对3CL蛋白酶和ACE2结合的抑制作用，因此EGCG有望抑制

冠状病毒的复制。但是，SARS或SARS-CoV-2的处理需要BSL-3 / BSL-4实验室设施，并且

这些设施的使用受到限制。因此，SARS或SARS-CoV-2的实验感染数据有限，无法支持EGCG

在冠状病毒复制中的作用（表2).

牛冠状病毒是牛腹泻的致病性病毒，用EGCG预处理可大大降低牛冠状病毒在宿主细胞

中的繁殖[57]。牛冠状病毒与EGCG（0.5–10 µg / mL）一起孵育可有效抑制冠状病毒的传

播[57]。最近，我们证明EGCG治疗可以剂量依赖性方式显着阻断HCoV-229E和HCoV-OC43的

复制[43]。值得注意的是，EGCG处理可略微增加感染细胞中冠状病毒RNA的拷贝数。我们

推测EGCG会干扰病毒RNA基因组的释放[43]。最后，使用SARS-CoV-2检测EGCG对冠状病毒

复制的抑制作用，并用SARS-CoV-2预处理EGCG显着阻断冠状病毒Life 2021, 11, 197

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复制[58]。此外，用SARS-CoV-2突突蛋白假型化的水泡性口腔炎病毒被用于研究EGCG对

SARS-CoV-2突突蛋白与ACE2相互作用的抑制作用。 EGCG治疗有效地阻断了冠状病毒刺突

蛋白假型化的水泡性口炎病毒的感染[51]。这些结果表明，EGCG可以阻断冠状病毒感染和

冠状病毒复制。值得注意的是，用于冠状病毒复制的EGCG的IC50相对低于抑制3CL蛋白酶

的IC50。由于冠状病毒多蛋白包含3CL蛋白酶的多个切割位点，因此EGCG对多蛋白切割的

部分抑制可能有助于抑制冠状病毒的复制[43]。抑制其他靶标，例如RdRp或ACE2，也可能

有助于EGCG抑制冠状病毒。总的来说，这些结果表明EGCG具有阻断冠状病毒复制的潜力。

表2. EGCG抑制冠状病毒复制的摘要。

病毒

描述

参考文献

用EGCG（5 µg / mL）处理牛冠状病毒可使菌斑

数量减少多达80％。 EGCG治疗可降低冠状病毒

蛋白

[57]

冠状病毒OC43

冠状病毒229E

水泡性口炎病毒

在被感染的细胞培养基中，IC50约为1-5 µg /

mL。

EGCG治疗可减少冠状病毒RNA的表达。

被感染的细胞培养基，IC50为6.92–

8.73 µg / mL。

EGCG（100 µg / mL）的治疗可抑制病毒

[43]

[43]

SARS-CoV-2穗蛋白的

假型

感染率高达90％。

[51]

用EGCG（100 µM）处理SARS-CoV-2

SARS-CoV-2型

显着降低感染者的病毒RNA

细胞培养基。

[58]

6. EGCG的体内分布

尽管EGCG在体外能有效抑制冠状病毒3CL蛋白酶和复制，但尚不清楚EGCG是否能在体

内达到有效浓度。因此，我们对已知的EGCG体内分布进行了文献综述。尽管呼吸道是

SARS-CoV-2感染的主要部位，但最近的数据表明SARS-CoV-2也感染了胃肠道[59]。此外，

最近的报道表明，胃肠道疾病与肠道SARS-CoV-2感染有关[60,61]。 SARS-CoV-2经常在

COVID-19患者的粪便中发现，表明它可以通过粪-口途径传播[61,62]。尽管呼吸道传播是

SARS-CoV-2的主要感染途径，但粪口传播可能是冠状病毒传播的另一种途径[63,64].

由于在呼吸道和胃肠道均检测到SARS-CoV-2，因此表格总结了EGCG在肺，肠和结肠中

的分布3。 EGCG可以通过注射静脉内或口服施用。尽管静脉注射EGCG可以增加肺中EGCG的

浓度，但是口服EGCG会导致肺中EGCG的浓度相对较低[65]。肺中观察到的最大EGCG浓度小

于2 µg / g [65]。然而，EGCG在小肠和结肠中的分布高于抑制3CL蛋白酶的IC50[65,66]。

尤其是，口服EGCG会导致肠道和结肠中EGCG的水平升高[65,66]。由于一小部分EGCG被肠道

吸收，因此大部分EGCG定位在粪便中，并且

粪便中的EGCG甚至高于组织中的EGCG。因此，我们推测EGCG可以抑制冠状病毒在肠部位和

患者粪便中的复制，并且通过这些部位过量的EGCG可以防止粪便经口传播（图3）。另外，

通过反复消耗而积累的EGCG可以增强EGCG在其他组织中的分布。

牛冠状病毒Life 2021, 11, 197

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表3.冠状病毒相关组织中的EGCG量。

动物

组织

行政

最大浓度

参考文献

鼠

肺

口服

<2 µg/g *

[67]

鼠

肺

静脉

2.66 微米/克 （1.22 微克

/克）

[65]

鼠

肺

口服

0.01 nmol/g (0.0045 µ克/

克）

[65]

鼠

小肠粘膜

口服

565毫摩尔/克（259微克/

克）

[66]

鼠

小肠

口服

45.2纳摩尔/克（20.7微克/

克）

[65]

鼠

肠

口服

10–25 µg/g *

[67]

鼠

小肠

静脉

2.4纳摩尔/克（1.1微克/

克）

[65]

鼠

结肠黏膜

口服

68.6 微米/克 （31.4 微克

/克）

[66]

鼠

冒号

静脉

1.2纳摩尔/克（0.55微克/

克）

[65]

鼠

冒号

口服

7.9纳摩尔/克（3.6微克/

克）

[65]

人类

唾液

口服

4.8–22微克/毫升

[68]

*数值是根据原始图表估算得出的。

图3. EGCG在冠状病毒传播中的可能抑制机制。

唾液对于冠状病毒的呼吸道传播很重要，因为冠状病毒主要通过呼吸道飞沫传播，该

飞沫含有唾液[69]。当一个人喝绿茶时，唾液中EGCG的含量显着增加，并且EGCG的水平可

以达到抑制3CL蛋白酶和冠状病毒复制所需的有效浓度[68]。最近的报道表明，喝茶或漱

口茶可迅速使唾液中的冠状病毒感染力失活，从而有可能减弱SARS-CoV-2的传播[70]。这

些结果表明，向唾液中添加EGCG可能提供另一种预防冠状病毒感染和传播的方法（图3).

7. 结论与展望

在这里，我们综述了EGCG在治疗冠状病毒疾病中的治疗潜力的最新研究进展。 EGCG

是酿造绿茶中一种丰富的茶多酚，许多报道提供了证据，表明EGCG可以有效地阻断3CL蛋

白酶，这是冠状病毒复制所必需的酶[6,39]。此外，还提出了EGCG的其他冠状病毒靶标，

例如RdRp和刺突蛋白[49,51]。最后，EGCG处理会干扰冠状病毒在细胞培养系统中的复制

[43]。在研究EGCG的体内分布时，肠和结肠中EGCG的浓度高于有效抑制3CL蛋白酶所需的

大多数浓度（即IC50值）[65,66]。此外，冠状病毒多蛋白包含11个切割位点，较低的浓度

可有效治疗冠状病毒疾病[43]。同样，一项初步的统计研究表明，食用绿茶可以降低冠状

病毒的总体风险[12]。这些结果共同支持了EGCG可能有效治疗冠状病毒疾病的观点。Life 2021, 11, 197

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−

由于大多数EGCG数据是从体外研究获得的，因此需要动物实验或临床试验来确认EGCG

对冠状病毒疾病的影响。由于绿茶包含EGCG作为主要成分，因此其提取物可用于体内实验。

由于绿茶的安全性早已得到验证，因此可以在体内实验中直接使用足够量的绿茶而无需担

心毒性。这些实验将确定EGCG或绿茶是否可用于治疗冠状病毒疾病。此外，一项流行病学

研究将有助于检查EGCG或绿茶对冠状病毒疾病的影响。尽管可以获得初步的统计结果，但

可以评估流行病学研究的结果，例如个人食用绿茶的摄入量与发生冠状病毒疾病的风险之

间的相关性，以确定绿茶对冠状病毒的影响[12]。我们希望更多的研究人员将对EGCG感兴

趣并进行广泛的研究，以证实EGCG对冠状病毒疾病的治疗作用。我们还提醒您，除非进行

进一步的临床研究，否则不应将EGCG用作COVID-19的治疗方法。

作者贡献：写作-初稿准备，J.P .；写作-审查和编辑，J.P.，R.P.，M.J。和Y.-I.P.所有作者均已

阅读并同意该手稿的发行版本。

资金：这项研究得到了由韩国政府资助的韩国国家研究基金会（NRF）资助（2019R1A2C1006511）的

支持。

机构审查委员会声明：不适用。

知情同意声明：不适用。

数据可用性声明：不适用。

利益冲突：作者没有利益冲突可声明。

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